多嚢胞性卵巣症候群について

多嚢胞性卵巣症候群(PCOS;polycystic ovary syndrome)

月経不順で悩まれている方が最近増えてきているように思います。月経不順の中には、無排卵性月経といって、排卵が起こらないまま、予想よりも長く、あるいは短い期間で次の月経をむかえてしまう状態も含まれます。こうなると、やはり「なかなか妊娠できない」ことへつながりますし、月経不順を自覚されている方の中には、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS;polycystic ovary syndrome)といって、単に排卵がスムーズに起こらないだけではなく、様々なホルモン異常を合併し、より「妊娠しにくい」体質になっている方も、多くいらっしゃるのではないかと思います。

国内では、生殖年齢女性の6〜10%に多嚢胞性卵巣症候群が認められると報告されており、決してまれな疾患ではありません。

今回は、この多嚢胞性卵巣症候群(以下、PCOSと略します)について解説していきます。

PCOSの診断

日本産科婦人科学会 生殖・内分泌委員会によれば、

  • 月経異常
  • 多嚢胞性卵巣(超音波所見)
  • 血中男性ホルモン高値 または LH基礎値高値かつFSH基礎値正常

の3項目をすべて満たした場合に、PCOSと診断できると定義されています。

海外では、血中の男性ホルモン値上昇と特徴的な身体所見(肥満、多毛など)を呈することが多いのですが、わが国ではむしろやせ型の患者様が多く、一般的に言われているような肥満・多毛などを呈するPCOSの方は全体の約20%です。ですから、国内においては身体所見だけではPCOSを疑う根拠にはなりえず、実際にPCOSと診断される女性は「月経不順」と「不妊」を主訴に受診され、よくよく調べていくとPCOSだったという場合が多いようです。

PCOSとは

まず「月経異常」がなければPCOSとは診断できません。

月経異常というのは、

  • 無月経(薬を服用しなければ月経が発来しない)
  • 月経周期が39日以上3ヵ月以内の「稀発月経」
  • 排卵を伴わない月経(無排卵周期症といいます)

のいずれかを指します。

次に、超音波断層検査において両側卵巣に小卵胞(2~9㎜)が多数みられ、少なくとも片側に10個以上の小卵胞がある場合を「多嚢胞性卵巣」といい、PCOSと診断するためには、この特徴的な所見を満たしている必要があります。

「月経異常」と「多嚢胞性卵巣」は、初診時にでも確定できることが多いのですが、PCOSと診断する場合には「ホルモンの分泌異常」を証明しなければなりません。

日本は欧米ほど「血中男性ホルモン高値」の方は多くなく、大半は「LH基礎値高値かつFSH基礎値正常」によって診断されます。卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)などの下垂体ホルモンは、月経周期によって値が変動するため、通常は月経開始3日目前後に測定しますが、PCOSの診断に必要な「LH基礎値高値かつFSH基礎値正常」は、月経周期5日目以降で「10㎜以上の卵胞が存在しないとき」に測定した値でも、診断の根拠になるとされています。特に「月経を起こす薬」である経口避妊薬(中用量ピルなど)を内服して誘導した月経開始直後では、下垂体ホルモンが経口避妊薬の影響によって抑制(分泌低下)しているため、PCOSであっても「ホルモン分泌異常」の条項に当てはまらないため、診断が確定できないことがしばしばあります。このような場合では、むしろ月経開始から7~10日目にホルモン採血を行ったほうがよいでしょう。

〚多嚢胞性卵巣の超音波所見〛

PCOSとその他の内分泌異常

①高プロラクチン血症

PCOSの方の約10~30%に高プロラクチン血症を合併すると言われています。
プロラクチンは下垂体から分泌されるホルモンで、主に乳汁分泌を促進する作用を持っています。
プロラクチンの分泌が亢進していると、出産後ではないにも関わらず乳汁を分泌する「乳漏」と呼ばれる症状を呈することや、高温期が短くなる「黄体機能不全」を併発することがあります。
また、高プロラクチン血症自体が排卵障害を引き起こす可能性があり、さらにプロラクチンが上昇していると、排卵誘発剤の効果が減弱し、期待される卵胞発育が起こらなかったり、排卵前に起こる「LHサージ(排卵を惹起させる一過性の黄体形成ホルモンの急上昇)」が妨げられることによって、黄体化未(非)破裂卵胞の原因になったりすることがあります。
プロラクチンは夜間に分泌が亢進するため、日中の採血では異常がなくとも、夜間のみ異常高値を示す「潜在性高プロラクチン血症」と呼ばれる病態もあり、PCOSで排卵誘発剤への反応がいまひとつの場合には、ホルモン負荷試験を実施し、この「潜在性高プロラクチン血症」の有無を調べる必要があります。

②インスリン抵抗性

1980年代に、PCOSがある方では血糖を下げる働きのあるインスリンの血中濃度が、PCOSでない方に比べ上昇していることが発見されました。この高インスリン血症の存在は、細胞レベルでインスリンの効果が弱まっている状態にあることを意味し、「インスリン抵抗性」があると表現されます。
インスリン抵抗性は、糖尿病を含む耐糖能異常に関連しており、インスリン抵抗性があると将来的に「2型糖尿病」へ移行する可能性がありますし、妊娠した場合も妊娠糖尿病に注意する必要があります。また、高インスリン血症はIGF-Ⅰを介して黄体形成ホルモン(LH)の感受性を高めるため、PCOSのようにLHレベルの高い方の場合には、LHが本来持っている「男性ホルモン(アンドロゲン)の産生亢進」作用が、より強くでてしまいます。アンドロゲン濃度の上昇は、卵胞発育抑制や卵質低下につながる可能性があり、PCOSにおける難治性の排卵障害や流産率の上昇に関与していると考えられます。
日本産科婦人科学会の生殖・内分泌委員会が提言しているPCOSの治療指針においても、インスリン抵抗性が存在する場合には、インスリン抵抗性改善薬であるメトフォルミンの投与を推奨しており、実際にメトフォルミン投与によって、排卵障害が劇的に改善するケースも少なからず経験します。
PCOSと診断された場合には、このインスリン抵抗性の有無を検査することが非常に重要であると考えます。

PCOSの治療

  • ①減量および運動療法

    PCOSでも、特に肥満(BMI 25kg/m2以上)がある方の場合には、最初に減量や運動療法を行います。

  • ②経口排卵誘発剤(クエン酸クロミフェンなど)

    減量や運動療法によっても排卵障害が改善されない場合は、第一選択としてクエン酸クロミフェンを用いた排卵誘発を行います。
    さらに、肥満がある方やインスリン抵抗性を有する方の場合には、メトフォルミンも併用すべきと考えます。

  • ③性腺刺激ホルモン剤(注射)による排卵誘発

    クエン酸クロミフェンには、女性ホルモン効果を減弱させる作用があり、子宮内膜が薄くなる、あるいは頚管粘液が減少するなどの副作用がみられることもあります。
    また、卵胞径が大きくなってから排卵する特性からか、黄体化未(非)破裂卵胞(Luteinized unruptured follicle, 以下LUFといいます)に悩まされるケースも少なくありません。
    月経時に大きなLUFの残存を認めた場合には、LUFを針で穿刺吸引してから治療周期を開始するか、その周期の治療をキャンセルし、経口避妊薬を内服するかの判断に迫られます。
    そうしたことから、クエン酸クロミフェンが効かない場合や、クエン酸クロミフェンの副作用が強くでてしまう場合には、性腺刺激ホルモン剤(注射)による排卵誘発を行います。
    性腺刺激ホルモン剤には、閉経後女性尿由来の製剤と遺伝子組み換え型の製剤があり、現在は安全性や効果の点で遺伝子組み換え卵胞刺激ホルモン(recombinant FSH)が主流になりつつあります。施設によっては、来院回数を減らすために1~2日毎に注射を実施して、卵胞発育をモニタリングすることが多いのですが、1回のホルモン注射量を多く設定したり、漠然と同じ量の注射を続けたりすると、過排卵になる可能性が非常に高くなり、卵巣過剰刺激症候群や多胎の発生率が上昇し、治療キャンセルの可能性も高くなるので注意が必要と思われます。

  • ④性腺刺激ホルモン剤(注射)の自己注射による排卵誘発(低用量漸増投与法)

    2008年に遺伝子組み換え卵胞刺激ホルモンの自己注射が認可され、ペン型注入器が発売されました。以前から、卵巣過剰刺激症候群や過排卵を予防するためには、少ない量の性腺刺激ホルモン剤を毎日投与(低用量漸増投与法)すること必要があるとされていましたが、このペン型注入器の発売と自己注射の認可により、今では国内で広く行われるようになりました。
    Christin-Maitreらの報告(Hum Reprod, 2003, 18(8), 1626-1631)によれば、この低用量漸増投与法を選択した場合、3個以上の卵胞発育がみられた過排卵の割合は4.7%であり、卵巣過剰刺激症候群を認めたのは約2.3%だったとされています。
    また、周期あたりの妊娠率は18.7%と高率でした。

〚多嚢胞性卵巣の超音波所見〛

多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)は、決してまれな不妊原因ではありません。しかし、うまく排卵誘発ができれば、一般治療で妊娠できるチャンスは他の不妊原因のある方よりも期待できると考えられます。その一方で、安全で効果的な排卵誘発を行うことがとても重要であり、高プロラクチン血症の有無や、インスリン抵抗性の有無を調べる必要もあるでしょう。もしも、漫然とクエン酸クロミフェンだけで繰り返し排卵誘発が行われている場合や、排卵誘発によって卵巣が腫れてしまったことがあるような方には、遺伝子組み換え卵胞刺激ホルモンの低用量漸増投与法をぜひご提案したいと思います。

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